基于數據驅動的無偏腦體積評估方法

發布時間:2018-10-19 17:28:36 來源: 北京賽博爾醫藥科技有限公司

1 研究背景  


了解大腦在老化過程中的變化情況對掌握由年齡引起的神經退行性疾病機制十分有幫助。許多磁共振成像研究發現隨著年齡的增長,腦灰質體積(gray matter volume,GMV)會萎縮,而腦脊液(cerebrospinal fluid,CSF)體積則會增加。對于腦白質體積(white matter volume,WMV)的改變,則尚無定論。


早期針對與年齡相關的GMV的研究均使用預先定義好的感興趣區(ROI,通常是幾毫米直徑的球體),通過對ROIGMV的分析,得出最終的結論。然而,由于隨著年齡的變化亦或是使用的腦圖譜不同,預先定義的ROI也可能會隨著改變,因此上述方法往往會導致錯誤的結果。同時,基于ROIGMV分析還存在多重比較校正的問題。


為了解決上述問題,Bagarinao博士等人使用數據驅動的分割方法,結合獨立成分分析(independent component analysis,ICA)及結構共變網絡分析,對由年齡引起的灰質體積改變做了深入的研究。


2 研究方法  


通過近兩年的收集,共有445名志愿者被納入實驗。在對這445名志愿者進行了一系列的生理、心理、精神方面的健康狀況評估后,共293名志愿者(89名男性/204名女性,年齡范圍在21-86歲)被確認為最終的研究對象。志愿者的詳細信息及臨床特征見表1。


1. 志愿者信息

SD:標準差;MMSE:簡易精神狀態量表;ACE-RAddenbrooke認知檢查-修正版(癡呆的篩查有重要作用,尤其適用于高文化程度患者)


對所有被確認的最終志愿者,采集他們的3D T1結構像,體素大小1.0x1.0x1.0mm3。掃描時間為549秒。


對結構像的處理,使用基于MatlabSPM12工具包。首先,將個體的結構像進行分割,分為灰質(GM)、白質(WM)、腦脊液(CSF)和其他成分;其次,對分割后的GMWM使用DARTEL方法進行非線性的配準,同時創建組內模板。該模板隨后和標準的MNI腦模板進行配準,得到相應的配準形變場信息;最后,結合DARTEL得到的配準信息,將個體分割出的成分配準到MNI空間中去。同時還需要對標準化后的個體結構像進行調制,以確保腦區的總體積保持不變。處理完的結構像進一步被重采樣為體素大小2x2x2 mm3的數據,并使用半高寬為8mm的高斯平滑核進行平滑處理,以進一步減小配準導致的誤差(北京賽博爾提供相應的數據處理培訓,詳見文末,歡迎咨詢)。


對于分割后,標準化了的GM、WMCSF,設置閾值為0.2得到相應成分的成分圖,并以此來估算相應成分的總體積。顱內腦組織總體積(total intracranial volume,TIV),可由上述三種成分的總和計算得到。對于各個成分體積和年齡的關系,Bagarinao博士等人構建了相應的模型,使用赤池信息量準則(Akaike’s information criterion,AIC),選擇合適的模型進行具體分析。


ICA分析使用FSL軟件包中的MELODIC工具。將所有志愿者的GM圖像連接成一個4D的數據(3D GM圖像和1D的志愿者數目)作為MELODIC的輸入。ICA會將該輸入分解為若干3D的空間圖,每一個圖代表一個獨立成分(IC),同時含有該圖的權重。


提取出的ICs被用作后續每個志愿者GM圖像的回歸因子:

IGM1IC1+  β2IC2+… + βKIC+ εI1

上述公式中,β為相應ICGM圖像包含的全部ICs中所占的比重,εI為殘差圖像,K為提取出的ICs數量。這里β值可以廣義的理解為給定IC下,大腦相應腦區的加權總GMV。通過對β的正確估計,可以將數據降維至K乘以β量級。


為了研究GM改變和年齡的關系,建立β和年齡(α)、性別(γ)、GMVτ)的線性模型:βi = bi,0 + bi,1 α + bi,2 γ + bi,3τ + εi2


同樣,為了考慮非線性關系,建立連續分段線性(continuous piecewise linear,CPL)模型:βi = bi,0 + bi,1 α +bi,2α*+bi,3γ + bi,4τ+ εi3

這里α*=α– αBPx是一個變量,表示在給定的斷點αBP處,α的不連續性。如果,α≤ αBP時,x= 0; α> αBP時,x = 1。對于每個β,使用AIC選取合適的模型匹配。


通過將年齡表示為一系列β值的組合來對年齡進行預測:

α =a0+ a1β1+ a2β2 + … + aKβK + εα4

其中,aibi代表回歸系數,ε代表殘差項。通過使用上述模型,對給定的GM圖像進行腦齡估計。具體方式是將志愿者分為兩組,一組作為訓練集(共147位,平均年齡53.0歲),另一組作為測試集(共146位,平均年齡53.7歲)。隨后使用LASSO(least absolute shrinkage and selection operator)估計模型中與β相關的訓練數據集中的回歸系數。在10折交叉驗證后,選取最優的參數。確定參數后的模型用于測試數據集。


結構共變網絡分析用來測試GM的改變是否在空間上相互關聯。在功能網絡中,功能連接被定義為不同腦區間時間序列的相關系數。在基于DTI的結構網絡中,結構連接被定義為不同腦區間實際的白質纖維束連接。同樣的,在結構共變網絡的分析中,估計的是GMV或者皮層厚度等指標在不同腦區間的相關性。在本研究中,使用β值作為指標,研究不同腦區間β的相關性。為了消除年齡的影響,將總GMV、年齡、性別等變量從β值中回歸掉。剩下的殘差用來計算連接矩陣,其中節點(nodes)由計算出的獨立成分表示,邊(edges)由殘差間的皮爾遜相關系數表示(結果經過FDR q<0.05校正)。


通過滑窗方法來檢測與年齡相關的網絡改變。具體實現方法為將所有志愿者按照年齡排序,然后分若干小組進行分析。小組1年齡范圍涵蓋志愿者1103,然后滑動10個步長,則小組2年齡范圍涵蓋志愿者11113,以此類推,共計分組20個。對每個小組,連接矩陣同樣通過β的殘差計算得到。之后使用GRETNA軟件計算網絡的屬性(聚類系數、最短路徑、局部或全局效率等)同年齡間的關系。


3 研究結果  


整體體積同年齡間的關系:隨著年齡的增長,整體GMV明顯下降。而WMV的體積同年齡呈二次關系。且在45.87歲這個點上,WMV達到峰值。最后CSF的體積同年齡呈現線性正相關的趨勢,隨著年齡的增長,CSF的體積也在增加。


基于ICA與年齡相關的GM圖像分割:通過ICA方法,共從293幅標準化后的GM圖像中提取出192ICs。圖1是通過BrainNet Viewer展示的這192ICs映射在標準模板上的效果,同一顏色表示同一個獨立成分。從圖中可以看到,雖然目前的標準圖譜都是左右對稱的,但是根據ICA所得到的分割結果并不對稱。

1. 通過ICA方法分割出的與年齡相關的大腦不同區域。注:在小腦的分割結果沒有顯示在圖中。


通過前述方程式(1),計算得到β值。進一步評估β值和年齡間的關系發現,在所有192ICs中,共有174ICsβ值同年齡存在強的相關關系(FDR q<0.05)。160

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